Τα Φυσικά προϊόντα ως αντικαρκινικές ουσίες (Ιστορική αναδρομή, ο Τάξος ο μικρόφυλλος, η ανακάλυψη της ταξόλης κ.α.)

Με πρωτοβουλία του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου των ΗΠΑ (National Cancer Institute, NCI) ιδρύθηκε το 1955 το Εθνικό Κέντρο για τη Χημειοθεραπεία του Καρκίνου (Cancer Chemotherapy National Service Center, CCNSC). Από τότε, το CCNSC είναι ο κεντρικός φορέας συλλογής και μελέτης αντικαρκινικών φαρμάκων (συνθετικά και φυσικά). Στις δραστηριότητές του περιλαμβάνεται το πρόγραμμα ελέγχου (screening) νέων φυτικών εκχυλισμάτων (από φυτά, δένδρα, φύλλα, φλοιός κορμού, κ.λπ.) για πιθανές αντικαρκινικές ιδιότητες. Τα εκχυλίσματα αυτά στέλνονται για αντικαρκινικό έλεγχο σε εξωτερικά ινστιτούτα, πανεπιστήμια, ερευνητές και εταιρίες φαρμάκων.

 

Jonathan Hartwell (1906-1991).
Χημικός του NCI. Aπό τους πρωτεργάτες
της αναζήτησης φαρμάκωνγια τον
καρκίνο στα φυσικά προϊόντα

Αν και οι περισσότερες ουσίες που μελετήθηκαν ήταν συνθετικές, ο χημικός Jonathan Hartwell του NCI, ο οποίος είχε μεγάλη εμπειρία με φυσικά εκχυλίσματα φυτικών προϊόντων, άρχισε να συλλέγει μεγάλο αριθμό φυτικών δειγμάτων και να τα ελέγχει για αντικαρκινική δράση. Οι μελέτες αυτές διεξάγονταν στο παρελθόν με τη χρήση πειραματοζώων (in vivo) (μύες και επίμυες), στα οποία είχαν χορηγηθεί υψηλές δόσεις καρκινογόνων ουσιών (ενέσιμα, με την τροφή, λήψη από το στόμα) και στη συνέχεια ελάμβαναν τα "αντικαρκινικά" σκευάσματα με τη διατροφή τους. Προφανώς η όλη διαδικασία ήταν αργή και δαπανηρή.

Αργότερα, στις έρευνες για νέες αντικαρκινικές ουσίες άρχισαν να χρησιμοποιούνται καλλιέργειες καρκινικών κυττάρων (όπως L1210, P388, κυτταρικές σειρές λευχαιμίας). Στις καλλιέργειες καρκινικών κυττάρων προσέθεταν σταδιακά αυξανόμενες συγκεντρώσεις των πιθανών αντικαρκινικών ουσιών. Εάν τα προκαταρκτικά αυτά πειράματα έδειχναν, αυξημένη αντικαρκινική δράση (θάνατο κυττάρων, αναστολή πολλαπλασιασμού, απόπτωση, μίτωση, παρεμπόδιση μετάστασης κ.λπ.) τότε συνεχίζονταν οι μελέτες και σε πειραματόζωα.

Με αυτό το πρωτόκολλο εξετάσθηκαν χιλιάδες φυσικές ουσίες (εκτιμούνται σε περισσότερες από 50.000), εκχυλίσματα φυτικών προϊόντων, αλλά και ουσίες που ελήφθησαν από μικροοργανισμούς, θαλάσσια είδη κ.λπ. Αν αυτά τα πειράματα έδιναν κάποια ενθαρρυντικά αποτελέσματα, ακολουθούσαν οι μελέτες τριών σταδίων (Φάσεις Ι-ΙΙΙ, βλ. παρακάτω) σε ασθενείς με διάφορα είδη κακόηθων νεοπλασιών.

Συνήθως, για ένα αντικαρκινικό φάρμακο χρειάζονται 10-15 χρόνια από το έτος της ανακάλυψής του, για να εγκριθεί και να αρχίσει η διάθεσή του στη φαρμακοθεραπευτική αγορά. Στις ΗΠΑ η υπεύθυνη υπηρεσία για την έγκριση φαρμάκων είναι η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (Food and Drug Administration, FDA) και στην Ευρώπη ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (European Medicines Agency, EMA) με έδρα το Λονδίνο.

Ανακάλυψη της ταξόλης. Από το 1960 οι βοτανολόγοι των ΗΠΑ άρχισαν να συλλέγουν 1000 περίπου φυτά τον χρόνο για μελέτη της αντικαρκινικής δράσης των εκχυλισμάτων τους. Το 1962, ο βοτανολόγος Arthur S. Barclay, συγκέντρωσε 200 δείγματα φυτών σε μια μεγάλη περιοδεία του. Μεταξύ αυτών υπήρχαν και δείγματα φλοιού του κορμού ενός ήμερου ελάτου, του Ελάτου του Ειρηνικού (Pacific yew tree), με τη συστηματική ονομασία Taxus brevifolia Nutt. (:Τάξος ο μικρόφυλλος) από ένας δάσος στην περιοχή της πόλης Packwood, της Βορειοδυτικής Πολιτείας των ΗΠΑ Washington.

Τον Μάιο του 1964 πραγματοποιήθηκε η μελέτη της αντικαρκινικής δράσης του δείγματος σε κυτταρικές καλλιέργειες (cellular assay) και βρέθηκε ότι το εκχύλισμα από τον φλοιό του Taxus παρουσίαζε ισχυρή αντικαρκινική δράση. Το 1965, με φρέσκο δείγμα του φλοιού Taxus και με καθαρό κλάσμα του εκχυλίσματος πραγματοποιήθηκε νέος έλεγχος σε ένα άλλο εργαστήριο (Monroe E. Wall, Research Triangle Park, North Carolina).

Τα νέα πειράματα επιβεβαίωσαν την παρουσία μιας άγνωστης μέχρι τότε ουσίας, που ονομάστηκε ταξόλη, με ισχυρή αντικαρκινική δράση στο εκχύλισμα και οι επιστήμονες ανακοίνωσαν τα αποτελέσματα σε συνέδριο της American Chemical Society (Miami Beach, April, 1967).

Το NCI αποφάσισε τη διεύρυνση της έρευνας για την ταξόλη και τη συλλογή ακόμη μεγαλύτερων ποσοτήτων φλοιού του ελάτου. Έτσι, το 1969, από 1200 kg φλοιού ελήφθησαν 28 kg μη καθαρού εκχυλίσματος, από τα οποία μετά από επίπονες διαδικασίες διαχωρισμών απομονώθηκαν 10 g καθαρής ταξόλης. Ο προσδιορισμός της δομής της μέχρι τότε άγνωστης ένωσης δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Journal of American Chemical Society (JACS) το 1971. Ωστόσο, η έρευνα δεν προχώρησε για αρκετά χρόνια, παρά το γεγονός ότι μια νέα έρευνα του 1975 επιβεβαίωνε για μια ακόμη φορά την εξαιρετική του αντικαρκινική δράση της ένωσης.

 

Πέρασαν άλλα δύο χρόνια μέχρι να γίνει επανεξέταση των αποτελεσμάτων και τελικά προτάθηκε να εντατικοποιηθούν τα πειράματα με μεγαλύτερες ποσότητες. Πράγματι, το 1977 παρασκευάσθηκαν 600 g ταξόλης από περίπου 3,5 τόνους φλοιού ελάτου. Το 1978 νέες έρευνες έδειξαν ότι η ταξόλη παρουσίαζε αντικαρκινική δράση σε ποντίκια με λευχαιμία.

Κλινικές έρευνες - Περιβαλλοντικά και πολιτικά προβλήματα - Εμπορική εκμετάλλευση

 

Το 1982 ολοκληρώθηκαν οι μελέτες αντικαρκινικής δράσης της ταξόλης σε πειραματόζωα (ποντίκια). Τον ίδιο χρόνο το NCI υπέβαλε αίτηση για κλινικές μελέτες σε ανθρώπους. Το 1984 ξεκίνησε η Φάση Ι των κλινικών ερευνών και αργότερα το ίδιο έτος αποφασίστηκε η έναρξη της Φάσης ΙΙ.

Οι έρευνες αυτές απαιτούσαν μεγάλες ποσότητες φλοιού του ελάτου. Μέχρι το τέλος του 1986 χρειάστηκαν σχεδόν 6 τόνοι για τις δοκιμές, αλλά για την ολοκλήρωση της Φάσης ΙΙ θα χρειάζονταν ακόμη τουλάχιστον 30 τόνους φλοιού. Οι τεράστιες αυτές ποσότητες απαιτούσαν την κοπή μεγάλου αριθμού ελάτων. Το γεγονός αυτό προκάλεσε διαμαρτυρίες των δασικών υπηρεσιών, των πολιτικών και των κατοίκων των περιοχών και το θέμα της ταξόλης έγινε πλέον πολιτικό και περιβαλλοντικό θέμα.

Τα αποτελέσματα της Φάσης ΙΙ (Μάιος 1988) έδειξαν ικανοποιητική δράση σε περιπτώσεις μελανωμάτων και εξαιρετικά αποτελέσματα σε περιπτώσεις καρκίνου των ωοθηκών. Ωστόσο, το κόστος των ερευνών ήταν τεράστιο, εξαιτίας των απαιτούμενων μεγάλων ποσοτήτων φλοιού Taxus.



Απόξεση και παραλαβή φλοιού Taxus

για την απομόνωση της ταξόλης.

Οι υπεύθυνοι του NCI σκέφθηκαν ότι θα έπρεπε το ινστιτούτο να συνεργασθεί με κάποια μεγάλη φαρμακευτική εταιρεία για να συμβάλλει οικονομικά και να λύσει το πρόβλημα του ανεφοδιασμού με φλοιό του ελάτου. Σε αντάλλαγμα, το NCI θα εκχωρούσε στην εταιρεία όλα τα ερευνητικά αποτελέσματα που είχε συλλέξει μέχρι εκείνη την εποχή. Η μεγάλη φαρμακευτική εταιρεία  Bristol-Myers Squibb   (BMS) ήταν μία από τις 4 εταιρείες που έδειξαν ενδιαφέρον.

Αντιρρήσεις. Ήταν αναμενόμενο να υπάρξουν πολλές αντιρρήσεις από διάφορους επιστήμονες για τους όρους του συμβολαίου και τις διαπραγματεύσεις. Το NCI έγινε στόχος επικρίσεων. Το θέμα της ταξόλης έγινε αφορμή για ομιλίες στο Κογκρέσο των ΗΠΑ κατά το 1991 και 1992 λόγω των αμφισβητήσεων ως προς τη σκοπιμότητα ή και τη νομιμότητα της συμφωνίας με την πολυεθνική φαρμακευτική εταιρεία BMS. Τελικά, το 1992 η εταιρεία BMS υπέβαλε αίτηση για νέο αντικαρκινικό φάρμακο και το FDA της έδωσε την απαραίτητη έγκριση για τη συνέχιση των κλινικών μελετών. Αν και δεν υπήρξε κάποιο δίπλωμα ευρεσιτεχνίας για τα δικαιώματα στο φάρμακο ταξόλη (επειδή πρόκειται για φυσική ουσία), η εταιρεία BMS απόκτησε αποκλειστικά δικαιώματα 5 ετών.
Τo 1993, η BMS άρχισε τη διάθεση της ταξόλης στην αγορά, ως ισχυρότατο χημειοθεραπευτικό φάρμακο για τον καρκίνο. Θα πρέπει εδώ να σημειωθεί ότι σε μια ετήσια αναφορά (του 2000) της BMS, η εταιρεία ανακοίνωσε πωλήσεις του φαρμάκου 1.592 εκατομμυρίων δολαρίων (ημερήσιες πωλήσεις 4,3 εκατομμυρίων δολαρίων). Το παρασκήνιο της εμπορικής διάθεσης υπήρξε ιδιαίτερα έντονο και επιπλέον πληροφορίες σχετικές με το θέμα, όσο και για το εκτιμούμενο κόστος των σχετικών μελετών μπορούν να αναζητηθούν σε πολλές πηγές.

Το πρόβλημα με την ονομασία. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι πρόβλημα προέκυψε ακόμη και με το όνομα της ουσίας. Η μέχρι τότε χρησιμοποιούμενη επιστημονική ονομασία ταξόλη (Taxol), "ξαφνικά" κατοχυρώθηκε ως εμπορική ονομασία από την BMS. Η επιστημονική κοινότητα αναστατώθηκε θεωρώντας αυτήν την κατοχύρωση σαν ένα ακόμη σκάνδαλο. Το περιοδικό Nature διαμαρτυρήθηκε για αυτήν τη "δέσμευση" του ονόματος, αφού αυτό το όνομα είχε ήδη χρησιμοποιηθεως "επιστημονική ονομασία" της ουσίας σε περισσότερα από 600 επιστημονικά άρθρα. Η BMS επιχειρηματολόγησε στα δικαστήρια ότι ενδεχόμενη αλλαγή του ονόματος θα προκαλούσε σύγχυση στους γιατρούς ογκολόγους και θα οδηγούσε σε εμπορική αποτυχία του παρασκευάσματος. Έτσι σήμερα η ονομασία Taxol είναι πλέον κατοχυρωμένη εμπορική ονομασία, ενώ η γένια (generic) ονομασία της χημικής ένωσης είναι Paclitaxel.

Για περισσότερες πληροφορίες και πηγές μπορείτε να ανατρέξετε στο σύνδεσμο: http://www.chem.uoa.gr/chemicals/chem_taxol.htm